Вчені розповіли про імунні відмінності і ліки майбутнього.
У 2009 році канадський психолог-біхевіорист Роберт Сордж (Robert Sorge) вивчав, як у тварин формується гіперчутливість до дотиків при хронічному болю. Для цього в одному експерименті лапки мишей кололи тонкими волосками.
Самці відразу відсмикували лапи, а самки ніби нічого не відчували. Це поставило дослідників у глухий кут. Вони продовжували експерименти, поки не прийшли до висновку, що така реакція — наслідок абсолютно різних шляхів больової чутливості у самців і самок.
Зазвичай в дослідженнях больових відчуттів використовували тільки мишей-самців. Вважалося, що коливання гормонального рівня самок надмірно ускладнять результати. Сордж ж був одним з тих, хто не дотримався цього правила.
У нас різні шляхи больової чутливості
Ми відчуваємо біль, коли рецептори на шкірі, в м’язах, суглобах або органах реєструють потенційно небезпечне відчуття. Наприклад, високу температуру або пошкодження тканин. Вони посилають сигнал по периферичних нервах до спинного мозку, а потім до кори головного мозку, яка інтерпретує ці сигнали як “боляче!”.
Хоча з боку вся біль виглядає однаково, не можна вважати, що в її формуванні у всіх задіяні одні і ті ж процеси.
Біль різноманітна. Буває екстрена реакція на щось гаряче або гостре, а буває хронічний біль, що не проходить навіть після загоєння травми. Вона проявляється як гіперчутливість до стимулів, які зазвичай не викликають хворобливих відчуттів.
Так і було у випадку з мишами Сорджа. У 2009 році він разом з Джеффрі Могилом (Jeffrey Mogil), фахівцем з поведінкової неврології, вивчав хронічний біль, викликану запаленням. Вони ввели в спинний мозок мишей молекулу ліпополісахариду — це один з компонентів бактеріальних клітин.
Молекула привернула увагу мікроглій-імунних клітин нервової системи. Але запалення виникло тільки у самців — у самок мікроглії не активізувалися. Саме через цю різницю самці були так чутливі до поколювань тонкими волосками, а самки його ніби не помічали.
Потім Сордж і Могил пошкодили сідничний нерв мишей обох статей. Це призвело до хронічного болю, яка зазвичай виникає, коли система виявлення болю в організмі пошкоджена або працює неправильно. І самці, і самки стали гіперчутливі до дотиків. Але відмінності все одно були.
У попередньому експерименті з’ясувалося, що у самців важливу роль в сприйнятті болю грають мікроглії. І якщо їх заблокувати, чутливість до болю знижується. Але у самок все йде не так. Як би дослідники не блокували їх мікроглії, чутливість до болю залишалася високою. Виявилося, що в їх організмі за хронічним болем стоїть інший компонент імунної системи — Т-лімфоцити.
Сордж перевірив це на самках з аналогічними ушкодженнями нервів, але з дефіцитом Т-лімфоцитів. Вони теж стали гіперчутливі до дотику тонких волосків, але тепер в сприйняття болю включилися мікроглії. Тобто тварини переключилися на «чоловічий» тип больової чутливості.
Якщо у цих самок блокували активність мікроглій, реакція зникала-точно так само, як у самців. А коли вчені назад ввели самкам Т-лімфоцити, вони перестали задіяти мікроглії — переключилися назад на «жіночий» тип.
На сприйняття впливає тестостерон
Виникає питання: що контролює перемикання між різними шляхами больової чутливості. Дослідники давно приписували різницю в сприйнятті болю естрогену. Цей гормон контролює формування матки, яєчників і молочних залоз, а також регулює менструальний цикл. Естроген може посилювати і приглушати біль в залежності від концентрації в організмі.
Але ось тестостерону раніше приділяли мало уваги.
Роботи Могила явно вказують на те, що саме тестостерон перемикає больові шляху. Коли вони з Сорджем кастрували мишей-самців (що знизило рівень тестостерону), реакція тварин виявлялася такою ж, як у самок. А коли вчені вводили тестостерон самкам і кастрованим самцям, шлях больової чутливості переключався на «чоловічу» версію, тобто задіяв мікроглії.
Набагато складніше перевірити, як працюють шляхи больової чутливості у людей, але з’являються перші відомості. Нейрофармаколог Тед Прайс (Ted Price) виявив, що у людей на сприйняття болю теж впливають імунні клітини. Він з колегами вивчив нервові тканини хворих на рак, у яких пухлина торкнулася спинного мозку.
В нервах, які вирізали у чоловіків, виявили сліди запалення, викликаного імунними клітинами макрофагами. За функціями вони близькі до мікроглій. У жінок ж більш важливу роль в сприйнятті болю виконують самі нервові клітини і короткий ланцюжок амінокислот, що стимулює зростання нервової тканини. Це наводить на думку про те, що чоловікам і жінкам можуть бути потрібні різні ліки.
На нас неоднаково діють медикаменти
У 2018 році Прайс виявив, що ліки від діабету метформін знижує кількість мікроглій навколо сенсорних нейронів в спинному мозку. А також те, що він блокує гіперчутливість до болю тільки у мишей-самців, але самкам ніяк не допомагає.
Прайс висловив гіпотезу, яка пояснює такі відмінності: метформін потрапляє в нервову систему за допомогою білка, який у великих кількостях експресується в чоловічих клітинах. Збільшення дози метформіну не допомагає самкам, тому що ліки не можуть потрапити в нервові тканини.
Однак збільшення дози допомагає в іншому випадку — з морфіном.
“І жінкам, і самкам гризунів для зняття болю зазвичай потрібно більш висока доза морфіну, ніж представникам чоловічої статі”, – говорить Енн Мерфі (Anne Murphy), нейроучений з Державного університету Джорджії в Атланті. Вона-одна з небагатьох дослідників, які давно вивчають статеві відмінності в сприйнятті болю.
У 2017 році вона з колегами виявила, що в різній дії морфіну теж винні мікроглії. Морфін притуплює біль, блокуючи нейрони в області мозку під назвою околоводопроводна сіра речовина (ОСР). Але ще він може активувати мікроглії в цій області, що нейтралізує знеболюючий ефект. Саме це відбувається з щурами-самками, тому що у них більше активних мікроглій в ОСР, ніж у самців.
В експерименті Мерфі всім щурам дали морфін, а потім стали нагрівати поверхню під задніми лапами тварин. Так як у щурів-самок більше мікроглій в ОСР, у них в цій області відбувалося більше запальних процесів.
В результаті підвищилася їх чутливість до болю і вони швидше відсмикували лапи, ніж самці, які отримали таку ж дозу речовини. Коли дослідники ліквідували вплив морфіну на мікроглії, самці і самки стали однаково реагувати на больовий стимул.
І різниця в дії ліків стосується не тільки мишей.
Зараз на ринку вже є щонайменше один препарат, по-різному діє на чоловіків і жінок. Це засіб для запобігання мігрені, випущене в 2018 році. Воно включає антитіла до кокальцигенину — білку, який відіграє важливу роль у розвитку нападів. Відомо, що від мігрені частіше страждають жінки – їх в три рази більше, ніж чоловіків з цим захворюванням.
Прайс провів експеримент з кокальцигеніном. Він ввів цю речовину в тверду мозкову оболонку мишей. У самок білок викликав симптоми, схожі на мігрень: вони морщилися, а їх мордочки стали гіперчутливі до дотиків. У самців ж симптоми не з’явилися.
Це означає, що у них мігрень може бути викликана іншими факторами. Ймовірно, ліки, що блокують кокальцигенін, не такі ефективні для чоловіків. Але під час клінічних випробувань препарату цього не перевіряли.
І це досить поширена ситуація. У клінічних випробуваннях ліків зазвичай беруть участь чоловіки і жінки, але їх кількість недостатньо, щоб виявити відмінності. Цілком можливо, що деякі знеболюючі, які провалили випробування, могли б виявитися успішними, якби їх тестували, враховуючи статеві відмінності.
І це повинно відбитися на виробництві знеболюючих
Сьогодні фармацевтичні компанії пропонують однакові ліки для всіх, але це може змінитися. Поки досить складно створити препарати спеціально для того чи іншого статі. На ранніх стадіях клінічних випробувань безпека цінується понад усе, тому компанії виключають жінок репродуктивного віку. В результаті ліки найчастіше тестують на чоловіках і на жінках після менопаузи.
Але навіть якщо розроблять ліки окремо для чоловічого і жіночого шляхів больової чутливості, цього може бути недостатньо. Протягом життя людям можуть бути потрібні різні знеболюючі, в залежності від коливань гормонального фону. Крім того, стать людини не завжди чітко укладається в категорії чоловічого або жіночого. Його визначає сукупність факторів: генетика, анатомічний розвиток, рівні гормонів.
Кожен з цих факторів може вплинути на те, яке знеболююче підійде людині.
Поки дуже мало відомо про механізми болю у людей, які не вписуються в рамки бінарної гендерної системи. В одному дослідженні вчені з Італії опитали трансгендерних учасників, що проходять гормональну терапію. 11 з 47 людей, які вчинили перехід від чоловічої до жіночої статі, відзначили появу больових симптомів. Шість з 26 учасників, які здійснюють перехід від жіночої до чоловічої статі, повідомили, що їх больові відчуття скоротилися після прийняття тестостерону.
Зараз у вчених недостатньо результатів, а більшість висновків засновані на дослідженні гризунів. Однак вони припускають, що ліки майбутнього стануть враховувати індивідуальні характеристики споживачів. Могил вважає, що шляхи больової чутливості, а значить і вибір знеболюючого в майбутньому, залежать від рівня гормонів. У людей з рівнем тестостерону вище певної межі активізується «чоловічий» шлях больової чутливості. А у тих, чий рівень цього гормону нижче границі, – “жіночий”.
