Коли настає старість з точки зору біології

Кого можна називати старою людиною? Того, кому більше 50? Або того, хто страждає від “старечих” недуг? Біолог і науковий журналіст Поліна Лосєва вважає, що все не так однозначно. Публікуємо уривок глави «У пошуках визначення: хто старий насправді» з книги «Проти годинникової стрілки: Що таке старіння і як з ним боротися».

Проводимо границю

Почнемо з мого дитячого визначення: Старий — це той, кому багато років. Але “багато” – не найсуворіше поняття. Мені 30 – це вже багато? А 40? Або 60? Можна було б ввести єдиний для всіх віковий поріг, за яким людина починає автоматично вважатися старим. Таким порогом можна вважати, наприклад, вік виходу на пенсію — але в багатьох країнах він не збігається, а в деяких про пенсії взагалі не чули. До того ж цей поріг постійно доводиться рухати слідом за середньою тривалістю життя: наприклад, в Румунії його підвищують на рік кожні чотири роки, а в Бельгії — кожні п’ять. І як тоді зрозуміти, коли і на скільки рухати границю старості? Для цього нам все одно буде потрібно спертися на якісь інші, не пов’язані безпосередньо з віком ознаки.

З будь-яким віковим порогом є і ще одна проблема: як тільки ми встановлюємо кордон між старими і нестарими людьми, ми закриваємо очі на процес старіння, а настання старості призначаємо конкретною подією. Людині виповнюється, припустимо, 60 років — і точно в річницю свого народження вона по клацанню пальців стає старою. Це хороший сюжетний хід для казки, але в житті виглядає неправдоподібно.

У нашому уявленні старіння – це все-таки поступовий процес, який займає роки і не відбувається моментально.

А якщо розглядати старіння як частину розвитку, то, подібно більшості процесів розвитку, логічно вважати його безперервним.

Крім того, незрозуміло, як бути з тваринами. Якщо ми розраховуємо перевірити нашу таблетку вічної молодості на модельних організмах, перш ніж переходити до людей, то для них наш критерій старості теж повинен працювати. А тривалість їх життя буває дуже різною: від декількох днів до сотень років, і в лабораторії вони часто живуть довше, ніж в дикій природі. Тому доведеться або встановити для кожного виду свій поріг і постійно уточнювати його в залежності від обставин, або придумати якусь загальну для всіх організмів точку відліку.

Судимий за зовнішністю

Якщо вікова межа виявилася незручним критерієм, можна спробувати відштовхнутися від зовнішніх ознак старості. Зрештою, кожен з нас може впізнати старого на вулиці, не заглядаючи в його паспорт: сиве волосся, згорблена фігура, зморщена шкіра, нерівна хода, порушення пам’яті.

У той же час до будь-якої з цих ознак нескладно привести контрприклад-тобто знайти людину, яка володів би нею і не була старим в очах оточуючих. Наприклад, деякі люди починають сивіти ще молодими або взагалі лисіють раніше, ніж їх волосся втрачають пігментацію. Проблеми з поставою мучать не тільки людей похилого віку, але і багатьох офісних співробітників. А зморщену шкіру можна зустріти у жителів південних сіл, які багато часу проводять під відкритим сонцем.

Тому якщо ми вирішимо обчислювати людей похилого віку за характерними рисами, то в цю категорію потраплять люди самого різного віку, які випадково обзавелися сивим пасмом або кривою поставою. Крім того, серед «старих» виявляться багато інвалідів або психічно хворих людей, які втратили пам’ять. А забезпечені люди, які можуть дозволити собі стежити за станом шкіри і волосся, навпаки, будуть здаватися молодше своїх бідних і недоглянутих однолітків.

Найочевидніший для нас критерій виявляється неточним, і це неспроста. Справа в тому, що він не пов’язаний безпосередньо з механізмами старіння. Складаючи портрет середньостатистичного старого, ми оцінюємо процес по його кінцевим проявам — як якщо б ми визначали готовність каші по молоку, яке втекло. Але крупа може зваритися і не залишаючи меж каструлі, якщо поводитися з нею акуратно, а може залити всю плиту на самому початку варіння, якщо включити занадто сильний вогонь. Тому, щоб схопити старість за хвіст, нам належить заглянути всередину каструлі, тобто відправитися на пошуки причин старіння і його перших проявів.

Перевіряємо в бою

Звертаючись до головного джерела народної мудрості — «Вікіпедії», — ми отримуємо у відповідь: «старість — це період життя від втрати здатності до продовження роду і до смерті». Це визначення виглядає логічним, тому що, на відміну від попередніх, відображає конкретні зміни всередині організму. Крім того, воно здається досить чітким — на відміну від зовнішніх ознак старості, здатність розмножуватися можна легко виміряти: дозволити тварині спаровуватися з іншими особинами і подивитися, чи справить воно потомство.

Але людину не дуже зручно оцінювати за таким критерієм.

По-перше, далеко не всі люди прагнуть безперервно розмножуватися, демонструючи свій репродуктивний потенціал.

По-друге, не дуже зрозуміло, за яким саме параметром потрібно цей потенціал визначати: по здатності зробити на світ потомство або за кількістю статевих клітин в запасі. Сучасні репродуктивні технології дозволяють жінці виносити дитину і народити її на світ і в 50, і навіть в 60 років (рекорд в книзі Гіннесса — майже 67 років), а ось яйцеклітини, принаймні здорові, зазвичай закінчуються у них десь в 40-45 років.

По-третє, репродуктивний критерій буде працювати для чоловіків і жінок по-різному. Сперматозоїди, на відміну від яйцеклітин, утворюються постійно, і організм чоловіка може виробляти їх до самої смерті, навіть коли у його ровесниці статевих клітин давно не залишилося. При цьому зовнішні прикмети старості на зразок сивин і зморшок з’являються у чоловіків і жінок майже одночасно, а жінки живуть, як правило, довше.

Міряти старість по репродуктивному потенціалу виявляється так само незручно, як і по зовнішності. Сучасні 40-і 50 — річні жінки виглядають молодими за всіма параметрами, які ми вже перераховували, але народжувати дітей найчастіше вже не наважуються-а ми не можемо перевірити, чи здатні вони на це. А турботами косметологів і пластичних хірургів деяким вдається зберегти зовнішню молодість і в 70.

Рахуємо мутації

Коли на лекціях я питаю у слухачів, що таке старість, мені часто відповідають: це поломки і порушення в організмі. У це визначення вписується і репродуктивний критерій: нездатність розмножуватися — одна з таких поломок. Але, оскільки вона може виникнути у кожної конкретної людини раніше або пізніше, поза зв’язком з іншими ознаками старіння, робити її мірилом старості нерозумно, якщо ми хочемо знайти єдину для всіх точку відліку.

Можна скласти список неполадок, характерних для старого організму. За таким принципом працюють “індекси крихкості”, які часто використовують медики, які вивчають старіння. Індекс крихкості – це набір симптомів і вікових захворювань, які накопичив в собі той чи інший пацієнт. Чим вище значення індексу, тим ближче до старості.

З індексом може статися та ж неприємність, що і з зовнішніми ознаками старості: коли ми орієнтуємося на наслідки, а не причину, багаті люди виявляються в середньому молодше своїх бідних однолітків.

Це, втім, не означає, що проблему старіння можна просто «залити грошима»: в кінцевому рахунку багатії вмирають так само, як і бідняки, і не менше зацікавлені в продовженні життя.

Тому нам доведеться дивитися глибше – в окремі клітини і молекули, і шукати ознаки старіння вже на мікроскопічному рівні.

Зразком молекулярної прикмети старості можна вважати точкову мутацію в ДНК, тобто заміну однієї “букви” (нуклеотиду) в її “тексті” (послідовності) на іншу. У більшості випадків такі одиничні заміни не впливають на життя клітини, оскільки генетичний код надлишковий і застрахований від випадкових помилок. Однак поломка може виникнути і в значимому місці гена – тоді він або припинить працювати зовсім, або білок, який він кодує, вийде деформованим. Мутантний білок іноді виконує свої функції краще або гірше звичайного, і в обох випадках це може привести до неприємних наслідків для організму, на зразок розвитку пухлини.

Не всі точкові мутації позначаються на житті організму, але визначити ефект, який виробляє кожна з них окремо, досить складно. Тому для простоти можна будь-яку точкову мутацію розглядати як поломку. Зрештою, будь-яка з них робить ДНК в клітині відмінною від «оригіналу», вихідного носія генетичної інформації.

У 2018 році вийшли статті відразу у двох груп вчених, які вважали точкові мутації в нервових клітинах людей. Дослідників цікавило, в який момент ці мутації виникають, і скільки їх накопичується за час життя. Для цього вони брали кілька сусідніх нервових клітин з головного мозку дорослих людей – і зачатка мозку у зародків (вчені працювали з матеріалом, отриманим в результаті абортів) і прочитували їх ДНК. В ідеалі у всіх клітинах нашого організму послідовність нуклеотидів в ДНК повинна бути однакова. Але протягом життя кожна клітина незалежно від інших накопичує “однобуквені” заміни. Тому, якщо порівняти дві клітини між собою, кількість точкових відмінностей в тексті ДНК і дорівнюватиме кількості мутацій в кожній клітині.

Результати підрахунків вийшли страхітливими. На самому початку розвитку ембріона, коли запліднена яйцеклітина дробиться на перші клітини, вона ділиться приблизно раз на добу. Кожен такий поділ, як виявилося, вже приносить з собою в середньому 1,3 нових мутацій. Пізніше, коли починає формуватися нервова система-до 15 — го тижня розвитку, – кожен день додає клітинам ще близько п’яти мутацій. І до закінчення нейрогенезу, тобто ділення клітин в більшості областей мозку, що розвивається — це приблизно 21-й тиждень, – кожна клітина несе в собі вже 300 унікальних точкових мутацій. До народження людини в тих клітинах, які продовжують ділитися, накопичується до 1 000 мутацій. А далі, протягом життя, ДНК мутує повільніше, зі швидкістю близько 0,1 помилки в день, і до 45 років клітини містять приблизно по 1 500 мутацій, а до 80 років — по 2 500.

Якщо ми, як і домовилися, вважаємо кожну мутацію поломкою, тобто ознакою старості, то виходить, що людина починає старіти відразу після зачаття, з моменту першого поділу заплідненої яйцеклітини. Але як може старіти структура, яка ще не сформувалася?

На молекулярному рівні наші інтуїтивні уявлення про старіння підтверджуються: це не подія, а безперервний процес.

Мутації не виникають раптом, а накопичуються з першого дня розвитку і до кінця життя. І де провести межу “молодості ДНК”, абсолютно незрозуміло. Якщо відраховувати старість від появи найпершої мутації, то доведеться визнати постарілою купку з декількох клітин. А якщо спробувати встановити порогове значення для числа мутацій, то ми зіткнемося з тією ж проблемою, що і у випадку з пенсійним віком: щоб межа не викликала у нас подиву, доведеться спертися на інші ознаки старості — зовнішність, здатність розмножуватися або щось ще,-які, як ми вже знаємо, недостовірні.

Можна було б орієнтуватися не на момент появи помилок, а на швидкість мутування — наприклад, назвати старим того, у кого мутації починають з’являтися швидше. Але і тут нас чекає підступ: нервові клітини до народження збирають помилки швидше, ніж після. До моменту появи на світ вони містять вже більше третини всіх мутацій, які встигнуть отримати за все життя. Можна було б вирішити, що це особливість клітин нервової тканини, які майже повністю формуються в зародковому періоді, а потім, після появи дитини на світ, майже не розмножуються. Але ні, діляться клітини кишечника або печінки у дорослої людини мутують приблизно з такою ж швидкістю, як і нервові, — близько 0,1 помилки в день. І значить, підрахунок помилок не наближає нас до визначення старості.

Ставимо діагноз

Здається, однозначно визначити старість і стару людину у нас не вийде: старіння — процес поступовий, з кінцем, але без початку. Проте є люди, які продовжують боротися зі старінням, незважаючи на відсутність визначень, — це лікарі. Вони розпізнають старість по конкретних проявах: вікових захворювань, і борються — коли це можливо-безпосередньо з ними. Все, що сьогодні лікар може зробити для літнього пацієнта: замінити зуби, вставити слуховий апарат, підлікувати серце або пересадити рогівку — дрібний ремонт тіла, заміна окремих деталей. Тому старість з точки зору лікаря-це сукупність найбільш часто зустрічаються дефектів, які можна виправити.

Варто віддати медичному підходу належне: поки що це найефективніший спосіб продовження життя, яким ми володіємо.

Якими б не були глибинні механізми старіння, з ними боротися ми ще не вміємо, зате багато безпосередні причини смерті перемагаємо легко: жителі розвинених країн більше не гинуть масово від інфекцій, параліч давно перестав бути вироком, а впоратися з підвищеним тиском або рівнем цукру в крові тепер можна за допомогою таблетки. Середня тривалість життя за останнє століття зросла майже в два рази. У цьому сенсі битва зі старістю, незважаючи на відсутність чіткого визначення ворога, вже йде повним ходом.

Але коли ми говоримо про скасування старіння, ми навряд чи уявляємо собі вічну боротьбу з віковими захворюваннями. Нам, швидше за все, хотілося б, щоб вони навіть не виникали. Тому таблетку від старості, якщо ми її придумаємо, потрібно буде, мабуть, приймати ще до появи тривожних симптомів. А це означає, що таблетка повинна буде боротися із захворюванням, якого ще немає. Те, що зараз називається «старістю» в міжнародній класифікації хвороб (документ, який раз в 10 років публікує Всесвітня організація охорони здоров’я для уніфікації медичних діагнозів в різних країнах), описує стандартний набір вікових симптомів: «старечий вік, стареча слабкість, стареча астенія». Але саме по собі старіння сучасна медицина хворобою не вважає.

Добре це чи погано – питання спірне. З одного боку, такий стан справ всерйоз гальмує розвиток науки. Навіть якщо геронтологи, спеціалісти, що займаються лікуванням і вивченням здоров’я людей старше 60 років домовляться про те, кого вважати старим, а кого молодим, зараз вони не можуть провести клінічні випробування жодної таблетки від старості і перевірити, працює вона чи ні. На таке випробування вони не отримають ні грошей, ні дозволу етичних комітетів. Щоб обійти цю проблему, вони випробовують препарати проти якогось вікового захворювання – наприклад, запалення суглобів. Якщо у пацієнтів перестануть боліти суглоби, це в будь-якому випадку буде добре. А якщо вони разом з цим проживуть довше середнього — буде ще краще.

З іншого боку, давайте уявимо собі, що старість все-таки офіційно зарахують до хвороб. Тоді відразу з’ясується, що істотна частина населення земної кулі хвора, причому невиліковно. А якщо вимірювати старіння кількістю мутацій, то хворі виявляться поголовно все. З точки зору медика це абсурд: хвороба є відхилення від норми, а де шукати норму, коли здорових людей не існує?

Поки геронтологам і лікарям домовитися не вдалося: перші публікують заклики визнати старіння хворобою, другі наполегливо чинять опір. Втім, підозрюю, медикам рано чи пізно доведеться здатися: то тут, то там окремі біохакери починають експериментувати на собі самі, а відважні дослідники запускають приватні клінічні випробування таблеток від старості на гроші самих випробовуваних. Боротися з цим хаосом марно, тому одного разу медичному співтовариству доведеться його очолити і визнати старість однією з безлічі хвороб людства, а заодно і домовитися про єдине визначення.

Наукові джерела:
Oldest person to give birth., source
Searle S. D., Mitniski A., Gahbauer E. A., Gill T. M., Rockwood K.A standard procedure for creating a frailty index // BMC Geriatrics. 2008 Sep; 8.
Bae T. et al. Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis // Science. 2018 Feb; 359 (6375): 550–555.
Blokzijl F. et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life // Nature. 2016 Oct; 538: 260–264.
Bulterijs S., Hull R., Bj?rk V., Roy A. It is time to classify biological aging as a disease // Frontiers in genetics. 2015 Jun.